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Las similitudes entre el médico Gregory House y el detective Sherlock Holmes aparecen durante el transcurso de los capítulos de la serie. El personaje creado por Arthur Conan Doyle tenía en Shore un gran fanático, y se basó en él para darle vida a su nuevo personaje irónicamente Doyle se había inspirado en un médico, el doctor Joseph Bell, para darle vida a Holmes. El productor ha dicho que su personaje es un "sutil homenaje" a Sherlock Holmes. Las referencias hacia Holmes se hacen obvias sobre todo por la capacidad de ambos de resolver lo irresoluble y por la adicción a las drogas (Holmes a la morfina y House al Bicoquín). Ambos usan con profusión la deducción en sus problemas. El número del apartamento en que vive House es el 221B, el mismo número que el del apartamento de Sherlock, el 221B de Baker Street. Ambos llevan bastón y son prepotentes. Su afición por la música es algo que comparten, el detective era violinista, mientras que el médico toca el piano y la guitarra. Inclusive la relación que House tiene con el Dr. Wilson es paralela a la que Sherlock tiene con el Doctor Watson aunque el mismo Robert Sean Leonard, quien interpreta a Wilson, piensa que en realidad el equipo médico de House es el que asume este rol.
Han aparecido varios personajes en la serie con nombres alusivos al universo de Holmes. En el episodio piloto la paciente se llama Rebecca Adler, que coincide con Irene Adler, un carácter femenino de la primera historia corta de Sherlock Holmes: "A Scandal in Bohemia".En el capítulo final de la segunda temporada, "Sin Razón", el médico recibe un disparo de alguien acreditado como "Moriarty", que es el nombre del Némesis del detective. En el episodio "Es Una Maravillosa Mentira" de la cuarta temporada, House recibe un libro de Conan Doyle como regalo de navidad. En el capítulo 11 de la quinta temporada titulado "Joy to the World", Wilson le obsequia un libro de Joseph Bell, aunque antes de darse crédito por ello dice que fue enviado por una mujer llamada Irene Adler, según el oncólogo esta es una supuesta paciente que enamoró a House.
House es una co-producción de Heel and Told films, Shore Z Productions, y B ad Hat Harry Productions en asociación con NBC Universal Television Group para la FOX. David Shore, cabeza de la Shore Z Productions; Bryan Singer, cabeza de Bad Hat Harry Productions; y Paul Attanasio y Katie Jacobs, cabezas de Heel and Toe Films, han sido los productores ejecutivos del programa desde su primera temporada, al igual que Thomas L. Moran, quien se integró al equipo después del lanzamiento del episodio piloto. Russel Friend y Garret Lerner han sido co-productores ejecutivos de la segunda temporada en adelante, mientras que el actor principal Hugh Laurie, se integró como ejecutivo desde la quinta temporada de la serie. La doctora Lisa Sanders, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale, autora de la columna que inspiró la creación del programa, fue contratada como asesora técnica de la serie. La enfermera certificada Bobbin Bergstrom, es la asesora médica del programa, también tiene pequeños papeles ocasionales, como enfermera, en el mismo. Otros asesores son Harley R. Liker, Karen van Blankenstein, David Foster, Michael Giordano y John Sotos.

La serie gira alrededor del Dr. Gregory House, un misántropo genio de la medicina, ególatra y de marcada personalidad que dirige el Departamento de Diagnóstico Médico del ficticio Hospital Universitario Princeton-Plainsboro de Nueva Jersey, dirigido por la Dra. Lisa Cuddy. Tiene dos especialidades, una en enfermedades infecciosas y otra en nefrología.
Su departamento de diagnóstico lo conforman tres o cuatro médicos, además de él mismo, según la temporada. Inicialmente el equipo estaba integrado por Eric Foreman, Allison Cameron y Robert Chase. Luego los integrantes del equipo cambian, integrándolo los doctores Eric Foreman, Lawrence Cutner, Remy Hadley y Chris Taub. Ocasionalmente se agrega uno de sus pocos amigos, el jefe de Oncología del hospital James Willson.
Al departamento de diagnóstico se le asignan casos complejos a los que House se suele enfrentar de forma impersonal, evitando el trato directo con los pacientes, siempre que pueda. House considera que la gente tiende a mentir ("todo el mundo miente") y que esa actitud complica o impide descubrir la verdad. Por regla general, en cada capítulo el equipo debe diagnosticar un caso difícil y para ello atraviesa todo un proceso investigativo lógico-empírico, exponiendo y descartando diversas hipótesis, a medida que los hechos se van sucediendo, hasta resolverlo.
House es adicto a la vicodina a causa de un dolor crónico en la pierna derecha derivado de una necrosis muscular (causada por un aneurisma) y tiene un carácter misántropo, pero posee un gran sentido del sarcasmo y la ironía. Demuestra falta de respeto por las normas, procedimientos y protocolos establecidos y escaso interés en llevar a cabo otras tareas médicas diferentes a la resolución de casos complejos.